LIPOPROTÉINÉMIE

LIPOPROTÉINÉMIE

De nombreuses études épidémiologiques prospectives ont démontré formellement une corrélation positive hautement significative entre la cholestérolémie totale, à un moindre degré la triglycéridémie, et le risque d’accidents athéromateux cliniques chez l’homme d’âge moyen.

Depuis lors, de nouvelles études consacrées aux lipoprotéines (HDL, LDL, VLDL) puis aux apoprotéines (A¹ et B) ainsi qu’au cholestérol dans les différentes lipoprotéines ont montré une corrélation positive très forte entre le taux de certaines lipoprotéines (LDL) ou de leurs composants (cholestérol des LDL – à un moindre degré cholestérol ou triglycérides des VLDL –, apoprotéines B) et le risque d’accidents artériels, alors que le niveau plasmatique d’autres lipoprotéines (HDL) ou de leurs constituants (en particulier apoprotéines A¹) est corrélé négativement et puissamment avec l’incidence ou la prévalence des manifestations artériopathiques. Les HDL sont donc des lipoprotéines antiathérogènes, ou «d’antirisque», alors que les LDL sont des lipoprotéines athérogènes, ou «de risque».

Ces constatations et une meilleure connaissance du métabolisme des lipoprotéines ont renouvelé l’approche de la théorie lipidique de l’athérosclérose.

Les lipides du plasma sanguin humain (de 5,5 à 7,5 g p. 1000) sont représentés par:

– le cholestérol total (de 1,60 à 2,50 g p. 1000 ou de 4,2 à 6,5 mmol/l) et les phospholipides (de 1,50 à 2,80 g p. 1000 ou de 1,90 à 3,60 mmol/l); ces matériaux sont nécessaires à la synthèse et au renouvellement des membranes cellulaires;

– les triglycérides (de 0,40 à 1,30 g p. 1000, ou de 0,50 à 1,50 mmol/l) et les acides gras libres (AGL: de 0,14 à 0,9 mmol/l) sont des éléments énergétiques.

Les lipides plasmatiques insolubles sont solubilisés et transportés dans des complexes macromoléculaires, les lipoprotéines , constituées par l’association de lipides et d’apolipoprotéines, ou apoprotéines.

Les apoprotéines de nature polypeptidique sont synthétisées par le foie et l’intestin: sept apoprotéines principales (A-I, A-II, B, C-I, C-II, C-III et E) sont actuellement différenciées avec certitude par leur structure, leurs fonctions et leur distribution dans le spectre des lipoprotéines. Les caractéristiques des apoprotéines et leurs paramètres métaboliques approximatifs sont rapportés aux tableaux 1 et 2. L’apoprotéine E comporte trois isotypes principaux: E2, E3, E4, et six phénotypes sont possibles : E2E2, E3E3, E4E4, E2E4, E2E3.

Toutes les lipoprotéines ont une forme sphérique; les lipides non polaires (triglycérides et cholestérol-ester), situés au cœur de la particule, se trouvant entourés par une monocouche superficielle d’apoprotéines et de lipides polaires (cholestérol libre et phospholipides (fig. 1). Les lipoprotéines, qui constituent, en fait, un spectre continu de particules en interrelations métaboliques permanentes, peuvent être classées en cinq catégories principales selon leur densité et leur migration électrophorétique (fig. 2):

1. les chylomicrons de densité extrêmement faible, inférieure à 0,94, ne migrent pas en électrophorèse et sont normalement absents du sérum chez le sujet à jeun. Le chylomicron est essentiellement constitué de triglycérides (en moyenne 90 p. 100 de la masse totale), le cholestérol et les phospholipides ne représentant respectivement que 3 et 5 p. 100. La teneur en protéines est faible, de l’ordre de 2 p. 100 (apoprotéines A, B et E); 2. les lipomicrons ou VLDL (very low density lipoproteins ), «lipoprotéines de très basse densité», soit de 0,94 à 1,006, migrent en position pré-bêta et représentent chez le sujet normal et à jeun de 10 à 15 p. 100 des lipoprotéines circulantes. Les triglycérides représentent de 55 à 65 p. 100 de leur masse totale et le cholestérol 17 p. 100. La fraction protéique (10 p. 100 de la masse) y est complexe puisque plusieurs types d’apoprotéines B, C et E y sont retrouvées. Les phospholipides (19 p. 100) ont surtout un rôle de structure, assurant la stabilisation des particules;

3. les LDL (low density lipoproteins ), «lipoprotéines de basse densité», soit de 1,019 à 1,063, migrent en position bêta et constituent de 50 à 60 p. 100 de l’ensemble des lipoprotéines. Elles renferment 45 p. 100 de cholestérol, essentiellement sous forme estérifiée, de 20 à 30 p. 100 des phospholipides, de 5 à 10 p. 100 de triglycérides. La teneur en protéines est d’environ 22 p. 100, essentiellement représentées par l’apoprotéine B (98 p. 100);

4. les «remnants» et les IDL (intermediary density lipoproteins ), «lipoprotéines de densité intermédiaire», qui dérivent (voir plus loin) du métabolisme des chylomicrons et des VLDL sont appauvris en triglycérides et enrichis relativement en cholestérol et apoprotéines B.

Ces quatres classes de lipoprotéines font partie d’une même famille, car elles contiennent toutes une apoprotéine prédominante, l’apoprotéine B;

5. les HDL (high density lipoproteins ) «lipoprotéines de haute densité», soit de 1,063 à 1,21, migrent en électrophorèse en position alpha et représentent de 30 à 35 p. 100 des lipoprotéines. Elles contiennent 52 p. 100 d’apoprotéines (apoprotéines A-I, A-II), 17 p. 100 de cholestérol (80 p. 100 sous forme estérifiée), 24 p. 100 de phospholipides et 6 p. 100 de triglycérides.

Les HDL comportent deux sous-fractions principales, les HDL2 les plus légères (densité de 1,063 à 1,125) et les HDL3 les plus lourdes (densité de 1,125 à 1,21).

Nomenclature des hyperlipoprotéinémies génétiques

En 1965, Fredrickson et ses collaborateurs ont proposé la nomenclature nouvelle et actuelle des hyperlipoprotéinémies (HLP), tant génétiques que secondaires, en se basant sur la caractérisation, par électrophorèse et ultracentrifugation, des surcharges en lipoprotéines circulantes distinguant (fig. 2):

– l’hyperchylomicronémie (exceptionnelle) représente le type I des HLP;

– l’hyperbêtalipoprotéinémie , ou hyper-LDL-émie, caractérise le type II a (environ 3 p. 100 d’une population générale adulte);

– l’hyperprébêtalipoprotéinémie , ou hyper-VLDL-émie (de 4 à 8 p. 100 d’une population générale adulte), définit le type IV;

– la rare surcharge en IDL (0,2 p. 100 d’une population générale) est spécifique du type III; ce type des HLP est caractérisé en électrophorèse par la présence d’une lipoprotéine migrant depuis la zone bêta jusqu’en position pré-bêta (broad bêta ).

L’association de l’hyper-LDL-émie et de l’hyper-VLDL-émie définit le type II b des HLP (1 p. 100 de la population générale adulte);

– l’association hyperchylomicronémie et hyper-VLDL-émie représente l’exceptionnel type V.

Le caractère provisoire de la nomenclature des hyperlipoprotéinémies qu’a proposée Fredrickson doit être complété par une nouvelle entité, l’hyper-HDL-émie , qui représente un statut de protection ou encore d’antirisque vis-à-vis des accidents athéromateux (de même que l’hypo-LDL-émie), alors qu’au contraire l’hypo-HDL-émie représente un facteur de risque paraissant particulièrement important.

Métabolisme des lipoprotéines

Les chylomicrons sont synthétisés dans l’intestin pendant les périodes absorptives, en présence d’apoprotéines B et à partir des acides gras exogènes apportés par les triglycérides alimentaires (100 g/jour). La fonction essentielle du chylomicron est de transporter aux tissus utilisateurs (muscles) ou aux tissus de stockage (tissu adipeux), dans les périodes postprandiales, les acides gras exogènes (reconstitués en triglycérides dans le chylomicron) qui assurent environ 40 p. 100 du métabolisme énergétique.

L’étape catabolique capitale du chylomicron dont la demi-vie est courte (inférieure à une heure) est une délipidation par perte de triglycérides sous l’influence du système enzymatique de la lipoprotéine-lipase extra-hépatique (LPL): cf. fig. 3.

La LPL hydrolyse les triglycérides du cœur des chylomicrons en glycérol et acides gras libres en présence d’apoprotéine C2, cofacteur transféré des HDL sur les chylomicrons.

Le catabolisme du chylomicron comporte également une perte de matériel de surface: apoprotéines C, phospholipides et cholestérol libre. Ces matériaux pourront contribuer à la synthèse dans le plasma d’HDL natives, de structure discoïde, pauvres en cholestérol-ester, ou être transférés sur les HDL circulantes. La délipidation du chylomicron conduit à la formation dans le plasma d’une particule résiduelle ou «remnant», proportionnellement enrichie en cholestérol-ester et en apoprotéine B. Le remnant est ensuite fixé sur des récepteurs spécifiques au niveau du foie (récepteurs apo E) où il est complètement dégradé (sous l’influence des triglycérides-lipases hépatiques et de la cholestérol-estérase hépatique). Le cholestérol des remnants pourrait être un des facteurs principaux de la régulation de la synthèse endogène hépatique de cholestérol.

L’épuration des chylomicrons par le système réticulo-endothélial est négligeable à l’état physiologique.

L’hyperchylomicronémie (type I des HLP) est la conséquence d’une carence absolue ou relative en lipoprotéine-lipase extra-hépatique responsable d’une non-dégradation des chylomicrons par la voie normale des remnants, de leur accumulation plasmatique et d’un catabolisme prédominant par la voie du système réticulo-endothélial. L’hyperchylomicronémie n’est pas une affection athérogène, en raison de la faible teneur du chylomicron en cholestérol et en apoprotéine B et aussi du fait de son grand diamètre particulaire, qui pourrait ne pas permettre sa filtration dans l’intima des artères de gros et moyen calibre.

Les VLDL , particules plus petites que les chylomicrons, sont synthétisées en permanence au niveau du foie et de l’intestin. La fonction principale des VLDL est de fournir, dans les périodes interprandiales, aux tissus utilisateurs d’énergie un apport en acides gras d’origine dite endogène (en fait, chez l’homme, les acides gras des triglycérides circulants sont presque entièrement d’origine exogène, la synthèse de novo d’acides gras ne représentant qu’environ 30 g par jour).

Les acides gras des triglycérides des VLDL proviennent:

– soit de l’hydrolyse des triglycérides de réserve du tissu adipeux;

– soit d’une synthèse de novo à partir de la molécule d’acétyl-coenzyme d’origine glucidique ou lipidique.

La particule de VLDL est rapidement métabolisée en phase plasmatique (demi-vie de l’ordre de deux à quatre heures).

Ce catabolisme fait intervenir les mêmes enzymes que celles qui sont nécessaires à la dégradation du chylomicron (lipoprotéine-lipase extra-hépatique et lécithine-cholestérol acyl-transférase, ou LCAT; ce dernier système enzymatique favorise l’estérification du cholestérol libre de surface en cholestérol-ester, qui sera intériorisé dans le cœur de la particule lipidique). Le catabolisme de la particule de VLDL conduit à une particule de plus petite taille: l’IDL, ou lipoprotéine de densité intermédiaire, de structure voisine ou identique à celle des remnants des chylomicrons.

Chaque particule d’IDL, encore riche en triglycérides, sera transformée en LDL par un processus plus long, indépendant de la lipoprotéine-lipase extra-hépatique, qui fait intervenir la triglycéride-lipase hépatique localisée au niveau de la membrane plasmique des hépatocytes ; après cette intervention du foie, chaque particule de VLDL est ainsi transformée par délipidation en une particule de LDL: l’unité structurale de base, l’apoprotéine B, ainsi que la masse absolue de cholestérol-ester se retrouvent intactes dans les LDL.

Les isomorphes de l’apoprotéine E ont un rôle important dans la fixation des IDL à la membrane des hépatocytes permettant l’action de la triclycéride lipase hépatique; les isomorphes E3 et E4 ont une grande affinité pour les récepteurs hépatiques (récepteurs apo E), alors que l’isomorphe apo E2 n’a qu’une faible affinité. Le type III des hyperlipoprotéinémies (hyperIDLémie) est probablement la conséquence d’un phénotype homozygote apo E2E2 responsable d’un défaut de liaison des IDL aux hépatocytes et donc de leur transformation en LDL.

Les LDL , issues de la transformation des chylomicrons et des VLDL, ont pour rôle essentiel de fournir aux tissus périphériques le cholestérol nécessaire à la synthèse et au renouvellement de leurs membranes plasmiques. Leur catabolisme (demi-vie, d’environ deux jours et demi) a lieu au sein des cellules, telles que hépatocytes fibroblastes, cellules musculaires lisses artérielles, péricytes, lymphocytes, et probablement au niveau de toutes les cellules périphériques.

La voie catabolique principale des LDL nécessite leur fixation sur des récepteurs membranaires spécifiques et de haute affinité (récepteurs apo B-E), fixation préalable à leur internalisation par les cellules consommatrices. Après internalisation de la LDL, l’apoprotéine B et les triglycérides résiduels sont dégradés par hydrolyse au niveau des lysosomes cellulaires. Le cholestérol-ester est transformé en cholestérol libre qui s’intègre aux membranes (fig. 4).

Un excès de concentration intracellulaire de cholestérol libre détermine trois processus métaboliques importants:

1. l’inhibition de la synthèse des récepteurs des LDL limitant la fixation ultérieure de nouvelles particules de LDL;

2. l’inhibition de la HMG coenzyme A réductase cellulaire (enzyme clef de la synthèse endogène de cholestérol), et donc de la synthèse endocellulaire de cholestérol (phénomène physiologiquement peu important car les cellules périphériques utilisent préférentiellement du cholestérol importé des LDL circulantes).

Par ces deux mécanismes de feed-back , la cellule périphérique contribue à la régulation de son pool de cholestérol et se protège d’une surcharge en stérides.

3. L’activation de l’acyl-cholestérol-acyl-transférase (ACAT): enzyme strictement cellulaire permettant la réestérification d’une partie du cholestérol, ce qui contribue à augmenter le pool cellulaire de cholestérol estérifié. Le cholestérol-ester peut ensuite être hydrolysé en cholestérol libre sous l’influence d’une cholestérol-estérase cellulaire.

Les HDL , ce sont les plus petites et les plus denses des lipoprotéines du plasma; elles semblent, chez l’homme, soit être synthétisées par l’intestin et le foie, soit provenir directement de la conversion en phase plasmatique de résidus des chylomicrons et des VLDL; leur demi-vie est, chez l’homme, de quatre-vingts à cent quarante heures. Les HDL jouent un rôle essentiel dans le métabolisme des lipoprotéines intervenant:

– comme facteur favorisant l’épuration des lipoprotéines riches en triglycérides (chylomicrons et VLDL), en leur cédant l’apoprotéine C2 nécessaire à l’action de la lipoprotéine-lipase;

– comme facteur de l’estérification du cholestérol puisqu’elles sont le substrat préférentiel de la lécithine-cholestérol-acyl-transférase;

– comme agent du métabolisme cellulaire du cholestérol en permettant le retour du cholestérol libre des tissus périphériques au foie qui est le site presque exclusif de son catabolisme: c’est leur rôle antiathérogène qui contrebalance celui des LDL (fig. 5).

Ce rôle antiathérogène est probablement entièrement dévolu aux HDL2.

Rôle des lipoprotéines dans l’athérogenèse

Les lésions initiales du processus athéromateux siègent au niveau de la jonction intimo-médiale des artères de gros et moyen calibre et consistent en une accumulation locale intra et extra-cellulaire de graisses, et particulièrement de cholestérol-ester importé du plasma, associée à une prolifération des cellules musculaires lisses et tardivement une fibrose.

Normalement, les lipoprotéines plasmatiques pénètrent la paroi artérielle par un mécanisme d’insudation au prorata de leur concentration et de la pression moyenne de filtration; les VLDL, les IDL, et surtout les LDL riches en linoléate de cholestérol sont captées par les cellules musculaires lisses de la paroi et le cholestérol est hydrolysé. Le cholestérol libre est soit incorporé dans la membrane plasmique, soit réestérifié et stocké dans la cellule sous forme d’oléate. Les HDL, qui pénètrent également la paroi artérielle, peuvent capter le cholestérol libre de la membrane des cellules musculaires lisses, pratiquant ainsi son épuration.

Perturbation de ce système

Deux situations vont entraîner une accumulation d’ester de cholestérol intra-cellulaire.

1. Un excès de pénétration (influx excessif des LDL) qui résulte:

– soit d’une concentration plasmatique élevée en LDL (hyper-LDL-émie) ou en IDL, voire en VLDL...

– soit d’une augmentation de la pression de filtration des LDL (hypertension artérielle);

– soit d’une hyperperméabilité locale favorisée par des facteurs physiques tels les microtraumatismes de l’ondée de jet systolique ou des courants turbulents (ce qui rend compte de la prédominance des lésions athéromateuses au niveau de l’origine des gros vaisseaux, des bifurcations des «coudures» artérielles) et aussi des facteurs chimiques (catécholamines, nicotine, oxyde de carbone), immunologiques, etc.

2. Une carence en HDL (défaut d’exflux), responsable d’une épuration insuffisante, peut également conduire à une accumulation intracellulaire de cholestérol estérifié, y compris pour un niveau de cholestérol LDL normal.

Outre ces deux conditions, un trouble enzymatique intracellulaire au niveau des cellules musculaires lisses aortiques, tel qu’un déficit de la cholestérol-estérase, pourrait également aboutir à une accumulation de cholestérol-ester intracellulaire (intra ou extra-lysosomial).

L’accumulation de cholestérol extra-cellulaire

La naissance de ce fait de la plaque athéromateuse peut ressortir de différents mécanismes tels que:

1. une liaison des LDL du courant d’influx avec les protéo-glycanes de la substance fondamentale de l’artère par liaison électro-valencielle entre l’apoprotéine B des LDL et les mucopolysaccharides acides de la média artérielle. Le système des macrophages est capable de capter les LDL extra-cellulaires et de les dégrader, le cholestérol-ester étant hydrolysé puis excrété spécialement dans un milieu contenant des HDL qui représentent un accepteur de cholestérol libre;

2. une non-fixation des LDL par les cellules musculaires lisses saturées de cholestérol ou du fait d’un déficit relatif ou absolu en récepteurs des LDL au niveau des cellules musculaires lisses (un tel déficit est évoqué comme facteur causal à l’origine de certaines formes du type II a génétique des hyperlipoprotéinémies: les sujets homozygotes ont une carence totale en récepteurs LDL (récepteurs apo B-E) et les patients hétérozygotes un déficit de environ 50 p. 100).

3. par effet cyto-toxique direct, des concentrations élevées en cholestérol pouvant conduire à la nécrose des cellules musculaires lisses et à la libération secondaire de cholestérol-ester dans les espaces extra-cellulaires où celui-ci peut être retenu sur le collagène ou l’élastine du tissu conjonctif de l’artère et favoriser une réaction fibreuse.

Encyclopédie Universelle. 2012.